Budoucnost medicíny jsou personalizované metody selektivního ovlivňování jednotlivých buněčných systémů, které jsou zodpovědné za vývoj a průběh konkrétního onemocnění. Hlavní třídou terapeutických cílů jsou v tomto případě proteiny buněčné membrány jako struktury odpovědné za poskytování přímého přenosu signálu do buňky. Již dnes téměř polovina léků působí na buněčné membrány a v budoucnu jich bude jen přibývat. Tento článek je věnován seznámení s biologickou úlohou membránových proteinů.
Struktura a funkce buněčné membrány
Ze školního kurzu si mnozí pamatují strukturu stavební jednotky těla – buňky. Zvláštní místo ve struktuře živé buňky zaujímá plazmalema (membrána), která odděluje intracelulární prostor od jeho prostředí. Jeho hlavní funkcí je tedy vytvoření bariéry mezi buněčným obsahem a extracelulárním prostorem. Ale to není jediná funkce plazmalemy. Mezi další funkce membrán související snejprve s membránovými proteiny, vylučujte:
- Ochranné (váží antigeny a brání jejich pronikání do buňky).
- Transport (zajištění výměny látek mezi buňkou a prostředím).
- Signál (vestavěné receptorové proteinové komplexy zajišťují dráždivost buněk a jejich reakci na různé vnější vlivy).
- Energie - přeměna různých forem energie: mechanické (bičíky a řasinky), elektrické (nervový impuls) a chemické (syntéza molekul kyseliny adenosintrifosforečné).
- Kontakt (poskytování komunikace mezi buňkami pomocí desmozomů a plasmodesmat, jakož i záhybů a výrůstků plasmolemy).
Struktura membrán
Buněčná membrána je dvojitá vrstva lipidů. Dvojvrstva se tvoří díky přítomnosti dvou částí s různými vlastnostmi v molekule lipidu - hydrofilní a hydrofobní části. Vnější vrstva membrán je tvořena polárními „hlavičkami“s hydrofilními vlastnostmi a hydrofobní „ocásky“lipidů jsou otočeny uvnitř dvojvrstvy. Kromě lipidů zahrnuje struktura membrán proteiny. V roce 1972 američtí mikrobiologové S. D. Singer (S. Jonathan Singer) a G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) navrhl fluidně-mozaikový model struktury membrány, podle kterého membránové proteiny „plavou“v lipidové dvojvrstvě. Tento model byl doplněn německým biologem Kai Simonsem (1997), pokud jde o tvorbu určitých hustších oblastí s asociovanými proteiny (lipidové rafty), které se volně unášejí v membránové dvojvrstvě.
Prostorová struktura membránových proteinů
V různých buňkách je poměr lipidů a proteinů různý (od 25 do 75 % proteinů v suché hmotnosti) a jsou nerovnoměrně umístěny. Podle umístění mohou být proteiny:
- Integrální (transmembránový) - zabudovaný do membrány. Zároveň pronikají membránou, někdy i opakovaně. Jejich extracelulární oblasti často nesou oligosacharidové řetězce, které tvoří glykoproteinové shluky.
- Periferní – nachází se hlavně na vnitřní straně membrán. Komunikace s membránovými lipidy je zajištěna reverzibilními vodíkovými vazbami.
- Ukotveno – nachází se hlavně na vnější straně buňky a „kotva“, která je drží na povrchu, je molekula lipidu ponořená do dvojvrstvy.
Funkčnost a odpovědnost
Biologická role membránových proteinů je různorodá a závisí na jejich struktuře a umístění. Zahrnují receptorové proteiny, kanálové proteiny (iontové a poriny), transportéry, motory a strukturní proteinové shluky. Všechny typy membránových proteinových receptorů v reakci na jakýkoli dopad mění svou prostorovou strukturu a tvoří odpověď buňky. Například inzulínový receptor reguluje vstup glukózy do buňky a rodopsin v citlivých buňkách zrakového orgánu spouští kaskádu reakcí, které vedou ke vzniku nervového impulsu. Úlohou membránových proteinových kanálů je transport iontů a udržování rozdílu v jejich koncentracích (gradientu) mezi vnitřním a vnějším prostředím. Například,sodno-draselné pumpy zajišťují výměnu příslušných iontů a aktivní transport látek. Poriny - prostřednictvím proteinů - se podílejí na přenosu molekul vody, transportérů - na přenosu určitých látek proti koncentračnímu gradientu. U bakterií a prvoků zajišťují pohyb bičíků molekulární proteinové motory. Strukturní membránové proteiny podporují samotnou membránu a zajišťují interakci ostatních proteinů plazmatické membrány.
Membránové proteiny, proteinová membrána
Membrána je dynamické a velmi aktivní prostředí, nikoli inertní matrice pro proteiny, které se v ní nacházejí a pracují. Významně ovlivňuje práci membránových proteinů a lipidové rafty, pohybující se, vytvářejí nové asociativní vazby proteinových molekul. Mnoho proteinů bez partnerů prostě nefunguje a jejich mezimolekulární interakce je zajištěna povahou lipidové vrstvy membrán, jejíž strukturní organizace zase závisí na strukturálních proteinech. Narušení tohoto jemného mechanismu interakce a vzájemné závislosti vede k dysfunkci membránových proteinů a řadě nemocí, jako je diabetes a zhoubné nádory.
Strukturální organizace
Moderní představy o struktuře a struktuře membránových proteinů jsou založeny na skutečnosti, že v periferní části membrány se většina z nich zřídka skládá z jednoho, častěji z několika asociovaných oligomerizujících alfa-helixů. Navíc je to právě tato struktura, která je klíčem k výkonu funkce. Jde však o klasifikaci proteinů podle typustruktury mohou přinést mnohem více překvapení. Z více než stovky popsaných proteinů je nejvíce prozkoumaným membránovým proteinem z hlediska typu oligomerizace glykoforin A (erytrocytární protein). U transmembránových proteinů vypadá situace složitější – byl popsán pouze jeden protein (fotosyntetické reakční centrum bakterií – bakteriorhodopsin). Vzhledem k vysoké molekulové hmotnosti membránových proteinů (10–240 tisíc d altonů) mají molekulární biologové široké pole pro výzkum.
Systémy buněčné signalizace
Mezi všemi proteiny plazmatické membrány mají zvláštní místo receptorové proteiny. Právě ony regulují, které signály do buňky vstupují a které ne. U všech mnohobuněčných a některých bakterií se informace přenáší prostřednictvím speciálních molekul (signálů). Mezi tyto signální látky patří hormony (proteiny speciálně vylučované buňkami), neproteinové formace a jednotlivé ionty. Ten se může uvolnit při poškození sousedních buněk a spustit kaskádu reakcí ve formě bolestivého syndromu, hlavního obranného mechanismu těla.
Cíle pro farmakologii
Hlavním cílem farmakologie jsou membránové proteiny, protože jsou to body, kterými prochází většina signálů. "Zacílení" léku, zajištění jeho vysoké selektivity - to je hlavní úkol při vytváření farmakologického činidla. Selektivní účinek pouze na určitý typ nebo dokonce podtyp receptoru je účinek pouze na jeden typ tělesných buněk. Takový výběrovýexpozice může například odlišit nádorové buňky od normálních.
Drogy budoucnosti
Vlastnosti a vlastnosti membránových proteinů se již využívají při výrobě léků nové generace. Tyto technologie jsou založeny na vytváření modulárních farmakologických struktur z několika molekul nebo nanočástic navzájem „zesíťovaných“. Část „targeting“rozpoznává určité receptorové proteiny na buněčné membráně (např. ty spojené s rozvojem onkologických onemocnění). K této části se přidává činidlo ničící membránu nebo blokátor v procesech tvorby bílkovin v buňce. Rozvíjející se apoptóza (program vlastní smrti) nebo jiný mechanismus kaskády intracelulárních přeměn vede k požadovanému výsledku expozice farmakologickému agens. Díky tomu máme lék s minimem vedlejších účinků. První takové léky proti rakovině jsou již v klinických studiích a brzy se stanou vysoce účinnými terapiemi.
Strukturální genomika
Moderní věda o molekulách bílkovin se stále více přesouvá k informačním technologiím. Rozsáhlá cesta výzkumu – prostudovat a popsat vše, co lze uložit do počítačových databází a následně hledat cesty, jak tyto poznatky uplatnit – to je cílem moderních molekulárních biologů. Právě před patnácti lety odstartoval projekt globálního lidského genomu a už máme sekvenovanou mapu lidských genů. Druhý projekt, který si klade za cíl definovatprostorová struktura všech „klíčových proteinů“– strukturní genomika – ještě zdaleka není kompletní. Prostorová struktura byla zatím určena pouze pro 60 000 z více než pěti milionů lidských proteinů. A zatímco vědci vypěstovali pouze světélkující selata a rajčata odolná proti chladu s lososovým genem, technologie strukturní genomiky zůstávají stádiem vědeckých poznatků, jejichž praktická aplikace na sebe nenechá dlouho čekat.
