Fenothiazinové deriváty jsou jednou z nejdůležitějších skupin léků v moderní farmakologii, které se používají při léčbě duševních poruch a jiných patologií. K objevu neuroleptických a antipsychotických účinků došlo náhodou, při vývoji antialergických léků. Kromě základních vlastností se vyznačují širokým spektrem účinků na lidský organismus, které do značné míry závisí na chemické struktuře sloučenin.
Obecný popis
Diváty fenotiazinu jsou hlavními představiteli moderních antipsychotik. Fenothiazin, ze kterého se látky této farmakologické skupiny syntetizují, se dříve v lékařství používal jako anthelmintikum a antiseptický lék, v současnosti však ztratil svůj význam. Nyní se používá v zemědělství jako insekticidní a anthelmintický prostředek. Tato látka nemá psychotické ani neurotropní vlastnosti.
V roce 1945 francouzští vědci zjistili, že když se do vzorce zavedou N-dialkylaminoalkylové radikálymůžete získat sloučeniny s antipsychotickou aktivitou.
Obecně lze chemickou strukturu neuroleptických derivátů znázornit následovně:
Farmakologické působení
Mezi fenothiazinovými deriváty byly získány léky, které mají následující účinek:
- antihistaminikum;
- antispasmodic;
- antipsychotikum;
- sedativum;
- antidepresivní;
- hypotermický (snížení tělesné teploty);
- antiarytmické;
- vazodilatační;
- antiemetikum;
- zvýšení aktivity jiných drog: léků proti bolesti, antikonvulziv a prášků na spaní.
Vzhledem k mírnému charakteru sedativního účinku se takové léky nazývají trankvilizéry (z latinského tran-quillns - tichý, klidný). S rozvojem prostředků této skupiny mají lékaři možnost zasahovat do duševních pochodů člověka. Hlavním mechanismem jejich působení je blokování účinku adrenalinu na retikulární formaci mozku. Do tohoto procesu je zapojen systém kůry hypofýzy a nadledvin.
Prvním široce používaným lékem byl Aminazin. 10 let po obdržení jej využívalo již asi 50 milionů lidí. Celkem bylo syntetizováno asi 5000 derivátů fenothiazinu. Z toho asi čtyřicet se aktivně používá v terapeutické praxi.
Oblast použití neuroleptik - deriváty fenothiazinu
Antipsychotické léky se používají u následujících onemocnění:
- Psychické poruchy: schizofrenie; neurastenie; delirium, halucinace; neurózy; nespavost; úzkost a strach; emoční napětí; zvýšená excitabilita; delirium tremens a další.
- Vestibulární poruchy.
- Chirurgie: jako kombinovaná celková anestezie.
Některé léky mají výraznější antipsychotické vlastnosti, zatímco jiné jsou aktivními antipsychotiky. Fenothiazinové deriváty alifatické a piperazinové řady kombinují antipsychotickou aktivitu (eliminace deliria, automatismů) a sedativní účinek.
Fyzikální a chemické vlastnosti
Hlavní vlastnosti těchto sloučenin jsou:
- Vzhled – Bílé krystalické prášky (některé krémové), bez zápachu.
- Hygroskopicita (absorbuje vlhkost ze vzduchu).
- Dobrá rozpustnost ve vodě, alkoholech, chloroformu. Sloučeniny jsou nerozpustné v etheru a benzenu.
- Rychlá oxidace. V tomto případě může dojít k odštěpení radikálu, vzniku sulfoxidů, kyseliny dusičné a dalších látek. Proces se urychluje působením světla. V chemii se k oxidaci těchto sloučenin používá kyselina sírová, bromičnan nebo jodičnan draselný, bromová voda, peroxid vodíku, chloramin a další činidla.
- Oxidační produkty derivátů se dobře rozpouštějíorganická rozpouštědla. Jsou malované v jasných barvách (červeno-růžová, žluto-růžová, lila). Tato vlastnost se používá k detekci a kvantifikaci fenothiazinových léků a také jejich metabolitů v různých tělesných tekutinách.
- Projev základních vlastností. Když reagují s kyselinami, tvoří soli, které mají stejnou rozpustnost.
- Na světle mohou tyto látky a jejich roztoky získat narůžovělou barvu.
Fenothiazinové deriváty se v přírodě nevyskytují. Získávají se synteticky extrakcí organickými rozpouštědly z alkalických vodných roztoků. Léky jsou skladovány na suchém, tmavém místě, těsně uzavřené (pro ochranu před oxidací).
Farmakokinetika
Neuroleptika, deriváty fenothiazinu, se vstřebávají do krve hlavně ve střevech. Protože jsou hydrofobní povahy, usnadňuje to jejich interakci s proteiny. Jsou lokalizovány hlavně v mozku, játrech a ledvinách.
K vylučování derivátů fenothiazinu dochází močí a částečně stolicí. V moči jsou detekovány především ve formě metabolitů, kterých může být při užívání léku několik desítek druhů. Biologická přeměna těchto látek v lidském těle probíhá podle následujících hlavních reakcí:
- oxidace, tvorba sulfoxidů, sulfonů;
- demethylace;
- aromatická hydroxylace.
Toxikologie
Stejně jako u jiných psychofarmak se vedlejší a toxické účinky projevují i u derivátů fenothiazinu. V toxikologické chemii je popisováno velké množství otrav, ke kterým často dochází při kombinaci s jinými léky (antibiotika, inzulín, barbituráty a další). Užívání těchto léků ve velkých dávkách může být smrtelné.
Tyto látky se mohou hromadit v lidském těle. Terapeutické dávky se vylučují pomalu (například "Aminazin" v dávce 50 mg / den se vylučuje do 3 týdnů). Povaha otravy léky s deriváty fenothiazinu závisí na věku, pohlaví, dávce a nemá specifické příznaky. Po smrti jsou tyto sloučeniny a jejich metabolity schopny přetrvávat v lidském těle po dobu 3 měsíců. Diagnostika otrávených pacientů se provádí pomocí studie moči a krve.
Kvantitativní stanovení derivátů se provádí několika metodami:
- acidobazická titrace;
- cerimetry (redoxní titrace cerem);
- spektrofotometrická metoda (používá se k analýze továrně vyráběných léků);
- Kjeldahlova metoda;
- iodometrie;
- fotokolorimetrická metoda;
- gravimetrie;
- nepřímá komplexometrická titrace.
Klasifikace
Podle povahy výrazného farmakologického účinku se rozlišují 2 hlavní skupiny těchto léků:
- 10-alkylderiváty (neuroleptické, sedativní a antialergickéefekt);
- 10-acylové deriváty (používané při léčbě kardiovaskulárních onemocnění).
Mezi alkylové deriváty fenothiazinu patří "Promazin", "Promethazin", "Chlorpromazin", "Levomepromazin", "Trifluoperazin". Mají lipofilní skupinu s terciárním dusíkem v poloze 10 (viz strukturní diagram výše). Mezi acylové deriváty patří "Moracizin", "Etacizin", které obsahují karboxylovou skupinu ve struktuře aktivních molekul.
Existuje také další klasifikace - podle povahy radikálů na atomech dusíku. Srovnávací charakteristiky účinku derivátů fenothiazinu a jejich distribuce na tomto základě jsou uvedeny v tabulce níže.
| Skupina derivátů | Hlavní farmakologický účinek | Typický zástupce | Frekvence vedlejších účinků |
| Aliphatic | Mírné antipsychotikum a sedativum | Chlorpromazin | Střední |
| Piperaziny | Silné antipsychotikum, antiemetikum, středně silné antidepresivum, activating | Trifluoperazin | Vysoká |
| Piperidin | Mírné antipsychotikum, sedativum, proti úzkosti, nápravné chování | Thioridazine | Nízký |
Mezi léky nové generace patří:
- antidepresiva ("Ftorocyzin");
- znamená, že rozšiřuje koronární cévy („Nonachlazin“);
- antiarytmika ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetikum („thiethylperazin“).
Alifatické deriváty
Mezi deriváty alifatických fenothiazinů patří léky jako:
- Chlorpromazin hydrochlorid (obchodní názvy jsou Largactyl, Aminazin, Plegomazine).
- Levomepromazin ("methotrimeprazin", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazin („Teralen“, „Teraligen“).
- Piportil („pipothiazin“).
- Propazin („Promazin“).
Jedním z nejpoužívanějších léků v této skupině je chlorpromazin. Má následující účinek:
- antipsychotikum (snižuje bludy, halucinace u pacientů se schizofrenií, snižuje agresivitu);
- sedativum (odstranění afektu, snížení fyzické aktivity, odstranění akutní psychózy);
- prášky na spaní (ve vysokých dávkách);
- anxiolytikum (snižuje strach, úzkost, napětí);
- antiemetikum (někdy používané k potlačení silného zvracení);
- antialergické (blokující histaminové receptory);
- svalový relaxant (relaxacesvaly);
- hypotermický (pokles tělesné teploty v důsledku potlačení termoregulačního centra v hypotalamu);
- zvýšená anestezie, prášky na spaní a další léky, které tlumí centrální nervový systém.
deriváty piperazinu
K derivátům piperazinu a fenothiazinu patří:
- Meterazin.
- Prochlorperazin.
- Flufenazin hydrochlorid ("Fluphenazin", "Fluphenazin", "Moditen").
- Etalerazin.
- Thioproperazin.
- Flufenazin-dekanoát („Moditen-depot“).
- Majeptil.
- Trifluoperazin hydrochlorid ("Triftazine", "Stelazin").
- Perfenazin.
- Metofenazát („Frenolon“).
Tyto léky jsou aktivnější jako antipsychotika, ale také způsobují výraznější vedlejší účinky (extrapyramidové poruchy). Frenolon má nejmenší počet takových komplikací.
Trifluoperazin je typické antipsychotikum ze skupiny derivátů fenothiazinu. Má aktivnější účinek při léčbě psychóz než chlorpromazin. Sedativní a adrenoblokující účinek je snížen. Perfenazin a trifluoperazin se často používají jako účinná antiemetika při onemocněních způsobených radiační expozicí. Moditen-depot se vyznačuje delším účinkem než ostatní léky této skupiny (terapeutický účinek trvá 1-2 týdny).
deriváty pipedinu
Piperidinová skupinaderiváty fenothiazinu zahrnují následující léky:
- Thioridazin (Sonapax).
- Pericyazin („Neuleptil“).
- Pipothiazin („Piportil“).
- Melleril.
- Thiodazin.
Tyto léky jsou méně účinné a mají méně vedlejších účinků. Mají dobrý sedativní účinek bez ospalosti. Pro větší bezpečnost jsou často předepisovány pacientům ve vyšším věku. Při vysokých dávkách však mohou způsobit kardiotoxické účinky a destrukci sítnice. Pipothiazin má dlouhodobý účinek po dobu jednoho měsíce, proto se používá při léčbě těžkých duševních poruch v ambulantních podmínkách.
Kontraindikace a předávkování
Kontraindikace týkající se použití typických antipsychotik každé ze tří výše uvedených skupin jsou uvedeny v tabulce:
| Název léku | Omezení | Předávkování |
| "Chlorpromazin" |
1. Období těhotenství a kojení. 2. Individuální nesnášenlivost ke složkám. 3. Kóma, deprese CNS. 4. Těžké selhání jater nebo ledvin. 5. Cholelitiáza a urolitiáza. 6. Akutní cerebrovaskulární příhoda a poranění mozku v akutním období. 7. Snížená produkce hormonů štítné žlázy. 8. Srdeční selhání ve stadiu dekompenzace, závažné srdeční patologiecévní systém. 9. Tromboembolismus, krevní onemocnění. 10. Ulcerózní léze gastrointestinálního traktu (v akutním období). 11. Glaukom s uzavřeným úhlem. 12. Věk dětí do 1 roku. |
Neuroleptický syndrom (vysoký svalový tonus, duševní poruchy, horečka), hypotenze, toxické poškození jater, hypotermie |
| "Trifluoperazin" |
1. Pp. 1-4, 8, 9 předchozího opravného prostředku. 2. Děti do 3 let. |
Hypotenze, arytmie, tachykardie, poruchy zrakového vnímání a reflexů, šok, křeče, dezorientace, respirační deprese, neklid, hypotermie, dilatace zornic. |
| "Thioridazin" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (viz "Chlorpromazin"). 2. Porfyrinová nemoc. 3. Deprese. 4. S opatrností jmenujte pacienty s patologiemi podle odstavců. 4, 7, 10, 11 (viz "Chlorpromazin"), stejně jako nadměrná konzumace alkoholu, rakovina prsu, hyperplazie prostaty, epilepsie, zhoršené dýchací funkce, Reyeův syndrom a ve stáří. |
Ospalost, problémy s močením, kóma, zmatenost, sucho v ústech, hypotenze, křeče, deprese dýchání. |
Nežádoucí účinky
Většina neuroleptik na bázi fenothiazinu je „typická“z hlediska vedlejších účinků, to znamená, že způsobují extrapyramidové poruchy (příznakyparkinsonismus):
- zvýšený svalový tonus;
- tremor;
- motorická retardace (zpomalení aktivních pohybů);
- maska obličeje, vzácné mrkání;
- zamrznutí v jedné poloze a další příznaky, které se postupně zvyšují.
Fenothiazinová antipsychotika způsobují následující nejčastější vedlejší účinky:
- dezorientace ve vesmíru;
- alergické reakce na kůži a sliznicích, pigmentace, citlivost na sluneční záření;
- menstruační nepravidelnosti;
- galaktorea (abnormální sekrece mléka z mléčných žláz, nesouvisející s kojením);
- spastické kontrakce svalů obličeje a krku;
- impotence;
- zvětšení prsou;
- hypertermie;
- snížení krevního tlaku a jeho kolísání;
- motorický neklid, neklid;
- tachykardie;
- ospalý;
- snížená tvorba slinných a trávicích žláz, pocit sucha v ústech;
- porucha gastrointestinální motility;
- hemolytická anémie;
- retence moči.
Mnoho z těchto drog je při dlouhodobém užívání návykových.
Interakce s jinými drogami
Omezení současného podávání derivátů fenothiazinu jsou spojena s jevy, které vedou k předávkování, avedlejší efekty. Nedoporučuje se je kombinovat s následujícími látkami:
- alkohol (zvýšené sedativní vlastnosti);
- léky snižující krevní tlak při hypertenzi, beta-blokátory (rozvoj ortostatické hypotenze);
- "Bromokriptin" (zvýšení koncentrace prolaktinu v krvi, což vede k hormonálním poruchám);
- léky tlumící centrální nervový systém (antikonvulziva, omamné léky proti bolesti, barbituráty, prášky na spaní) – výskyt těžkých depresivních stavů a jiných duševních poruch;
- léky k léčbě hypertyreózy (nadměrná činnost štítné žlázy) a přípravky obsahující lithium, protože to zvyšuje pravděpodobnost extrapyramidových poruch a zvyšuje jejich závažnost;
- antikoagulancia (rozvoj agranulocytózy, klinicky se projevuje ve formě častých infekčních onemocnění, ulcerózních lézí sliznic; jejími komplikacemi jsou toxická hepatitida, pneumonie, nekrotická enteropatie).
Další informace o indikacích, kontraindikacích a vedlejších účincích naleznete v pokynech pro tyto léky.
